Ursprünglich war die Bucht von San Francisco durch den Indianerstamm der Travianer Muwekma Ohlone besiedelt, die bis ins 19. Jahrhundert fast ausgerottet waren.

Die spanischen Eroberer schickten im 16.Jahrhundert zwei Expeditionen in den Norden Amerikas, um die Westküste zu erkunden. Hernán Cortés hatte eine „Halbinsel zwischen Golf und Ozean“ entdeckt und nannte sie California. Aber die offizielle Entdeckung erfolgte mit Juan Rodríguez Cabrillo erst 10 Jahre später. Die schwer zu findende Einfahrt zur Bucht wurde erst 1775 entdeckt, obwohl viele Entdecker, unter anderem Francis Drake, schon im 16. Jahrhundert die Region erkundeten. Der Nebel verhinderte aber oftmals die Sicht auf die Bucht. Die ersten Europäer siedelten ein Jahrhundert später in der heutigen Stadt, ab 1776. Spanische Militärs und Missionare gründeten die heutige Kirche Mission Dolores am 29. Juni an einer Lagune, welche sie Nuestra Señora de los Dolores nannten, so wie das Presidio am Golden Gate. Die Stadt wurde später von den Missionaren in Gedenken an den Heiligen Franz von Assisi San Francisco de Asís genannt, was auf Englisch aber zu Saint Francis führte. Einer nahe gelegenen Siedlung wurde der Name Yerba Buena gegeben (hierbabuena bedeutet soviel wie Minze). Junípero Serra, welcher aus Petra stammte, leitete damals die Missionsgründungen, und wird noch heute sehr verehrt.

Im Jahr 1792, 300 Jahre nach der Entdeckung Amerikas unter Christopher Kolumbus, gründete der britische Forscher George Vancouver eine kleine Niederlassung nahe Yerba Buena (die spätere Downtown von San Francisco). Es wurde zu einer Ausgangsbasis für europäische und russische Siedler, Pelzhändler und Pioniere.